Dr. Mahathir telah bergiat aktif dalam politik sejak 1945 selepas tamatnya pendudukan Jepun di Tanah Melayu yang mana beliau mengambil bahagian dalam kempen menentang Malayan Union.[25] Apabila UMNO ditubuhkan pada 1946, beliau merupakan salah seorang yang pertama mendaftarkan diri sebagai ahli. Sebagai Pengerusi Parti Negeri Kedah, dan Pengerusi Jawatankuasa Politik, beliau dengan tidak sengajanya menimbulkan perasaan marah di kalangan golongan yang mempunyai perkaitan dengan Perdana Menteri Tunku Abdul Rahman apabila beliau membentangkan kriteria-kriteria kelayakan dalam pemilihan calon untuk pilihan raya umum 1959. Berasa sakit hati atas penuduhan bahawa beliau hendak memilihkan calon-calon yang rapat dengannya, Dr Mahathir enggan mengambil bahagian dalam pilihan raya tersebut.

Pada Pilihan Raya Umum Ketiga dalam tahun 1964, Dr Mahathir dipilih sebagai Ahli Parlimen Kota Setar selepas menewaskan calon Parti Islam Se-Malaysia (PAS) dengan majoriti sebanyak 60.2%. Beliau menjadi ahli Majlis Tertinggi UMNO pada tahun 1965. Dalam Pilihan Raya 1969, beliau ditewaskan oleh calon PAS, Haji Yusoff Rawa, dengan cuma 989 undi sahaja, selepas beliau mengumumkan bahawa beliau tidak memerlukan undi-undi orang Cina untuk mencapai kerusinya.[26]

Berikutan peristiwa 13 Mei 1969, Dr Mahathir dipecat daripada keahliannya dalam Majlis Tertinggi UMNO pada 12 Julai, selepas pengedaran umum suratnya kepada Tunku Abdul Rahman. Dalam suratnya, beliau telah mengkritik cara pentadbiran Tunku. Pada 26 September 1969, Dr Mahathir juga dipecat keahliannya dalam UMNO.

Semasa di luar parti, Tun Dr Mahathir mengarang buku Dilema Melayu (The Malay Dilemma). Buku kontroversi itu, yang mendedah dan menganalisis perwatakan orang Melayu telah diharamkan pada tahun 1970 dan pengharamannya hanya ditarik balik selepas Tun Dr Mahathir menjadi Perdana Menteri 18 tahun kemudiannya.[27]

Apabila Tun Abdul Razak menjadi Perdana Menteri, Tun Dr Mahathir masuk semula ke dalam UMNO pada 7 Mac 1972 dan dilantik sebagai senator pada tahun 1973. Beliau bertanding di Kubang Pasu pada pilihan raya umum 1974, yang mana beliau menang tanpa bertanding. Selepas pilihan raya, Dr Mahathir dilantik sebagai Menteri Pelajaran dalam kabinet Tun Abdul Razak. Beliau memenangi salah satu daripada tiga kerusi naib presiden UMNO pada tahun 1975. Pada 1976, Perdana Menteri Tun Abdul Razak meninggal dunia secara mengejut dan penggantinya Datuk Hussein Onn melantik Mahathir sebagai timbalannya, sambil masih mengekalkan portfolio pendidikan yang disandangnya. Tidak lama selepas itu Tun Dr Mahathir menjadi Menteri Perdagangan dan Perindustrian.

Pada pertengahan 1981, Perdana Menteri Malaysia iaitu Datuk Hussein Onn mengumumkan persaraannya dan menamakan Dr Mahathir sebagai penggantinya. Pada 16 Julai 1981, Dr Mahathir menjadi Perdana Menteri Malaysia yang keempat, dan lapan hari selepas itu sebagai Menteri Pertahanan. Pada 31 Oktober 2003, Dr. Mahathir bersara dan menamakan timbalannya, Datuk Seri Abdullah Badawi sebagai penggantinya.

Mahathir mengisytiharkan keluar daripada UMNO pada 19 Mei 2008 dalam satu ceramah di Alor Setar, Kedah kerana hilang keyakinan terhadap kepimpinan Abdullah Ahmad Badawi . Bagaimanapun dalam Perhimpunan Agung UMNO 2008 pada Mac 2009, Dr Mahathir menghadiri hari terakhir perhimpunan itu sebagai jemputan. Dr Mahathir kembali menyertai UMNO. Nombor ahli 0000001 dikekalkan.[28]